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GMP在線監測系統AB級潔凈區的動態監測 上海

更新時間:2017-02-15點擊次數:1739

GMP在線監測系統AB級潔凈區的動態監測    上海

1、實施動態監測的意義和作用
在A/B 級潔凈區中,實施動態監測是為人員行為評價、zui終產品放行必要的依據,以便及時發現其中存在的問題,并及時采取有效的措施解決問題,以防影響進一步擴大,同時,也為空氣平衡、人員行為和房間消毒方法的進一步改進了依據。另外,以此來判定潔凈室是否達到了規定的潔凈度,持續、穩定地為生產保障,是評估生產環境控制的有效工具,是無菌藥品放行的要條件。
2、動態監控項目和標準
2.1 監測的項目
在生產操作前,要檢查、控制好區域內的溫度、濕度和壓差;在生產過程中,要監測沉降菌、浮游菌、懸浮粒子和風速等情況;在關鍵操作完成后,要監測設施、設備的表面和人員衛生狀況。同時,在生產開始前后,都要檢測隔離操作手套。
2.2 溫度、濕度監測
例如,中溫型微生物在25~30 ℃生長zui適宜;濕生型微生物在濕度為70%~90%的環境下生長、繁殖比較旺盛,因此,一般需要避開此溫度、濕度范圍。同時,溫度、濕度過高或過低,對人體的舒適度、人員的工作情緒等都有很大的影響,進而還會嚴重影響A/B級區人員的操作行為,無法有效保證產品的安全性。一般情況下,無菌制劑生存環境的溫度應控制在18~24 ℃、濕度應控制在45%~65%。
2.3 相對壓差監測
不同潔凈度等級的潔凈區之間和潔凈區與非潔凈區之間的空氣靜壓差應大于10Pa,應裝有指示壓差的裝置;容易產生粉塵的生產區域應與相鄰的室(區)保持相對負壓;相同潔凈度的不同功能區(操作間)之間,應保持適當的壓差梯度。目前,常用的壓差表量程在0~60Pa之間,負壓的壓差表量程一般選擇在-30~30Pa之間,所以,在日常生產過程中,應對儀器、儀表本身的校驗或校正情況加強監督和管理,因為壓差可以增加異常報警的情況。但是,為了避免正常操作(比如開門)造成的報警,可以適當增加報警延時裝置,具體的延時時間可以根據不同人員的開門、進入或物料轉運、關門所需時間驗證得出。
2.4 粒子和微生物監測
潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求,達到“靜態”和“動態”的標準,同時,該區還應當動態監測微生物(浮游菌、沉降菌、表面微生物)的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、細菌、菌類和原生蟲類等,與潔凈室有關的主要是細菌和菌類。細菌不能單獨生存,因此可以通過空調的初效、中效、(亞)過濾阻隔塵埃粒子,同時,也能完成對細菌的阻隔。對無菌區來說,微生物檢測更重要,但是直接檢測的周期長。所以,可以用粒子水平來間接衡量其具體的情況。這兩方面的檢測可以為無菌生產過程環境的破壞度和衛生狀況作評估,為zui終產品的放行數據支持。
3、動態監測的方法和注意點
3.1 懸浮粒子
目前,懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法和自動粒子計數法兩種,而用于潔凈區空氣懸浮粒子監測的儀器多為光散射粒子計數器和激光粒子計數器。綜合實際情況,建議在*區內采用連續監測系統檢測空氣懸浮粒子。在線監測系統可以實時反饋監測信息,以便監控人員及時提出解決其中存在問題的方法。比如,提醒操作人員減緩動作幅度,為環境清潔、消毒、停機等待等生產過程控制依據。與此同時,還要為空調過濾器的日常檢查、維護建立一套完善的操作、檢測、更換程序。只有這樣做,才能有效地控制其中存在的風險。
3.2 浮游菌
經常使用撞擊法中的狹縫式采樣器監測浮游菌采樣器,通過多孔蓋抽取空氣,而氣流中的微生物則撞擊附著在標準培養皿中瓊脂培養基的表面。通常情況下,在測定浮游菌時,每個采樣點的取樣量不得少于1m3,而在生產過程中,可以設定采樣器,利用采樣、等待、再采樣的間隙方式監測生產全過程。另外,浮游菌采樣器還有篩孔撞擊式、表面真空取樣、離心式、過濾式和液體沖擊式等采樣方式。
3.3 沉降菌
沉降菌是用暴露法收集降落在培養皿中的活生物性粒子,并將其培養、繁殖后加以計數所得。沉降菌測定的培養皿應布置在有代表性的地方和氣流擾動zui小的地方。具體的采樣方法和培養方法是,將培養皿放置在接近于操作高度的位置后,打開外蓋并倒扣放置,使培養基表面暴露出來。在靜態監測時,培養皿應放置不少于30min后再將外蓋蓋上收集;在動態監測時,暴露時間應根據沉降碟本身和環境兩方面因素驗證所得,單個沉降碟的暴露時間可以少于4h,但是不得過4h。在同一位置,可以使用多個沉降碟連續監測并累積計數,然后收集,酵母菌和霉菌通常在20~25 ℃的條件下培養5~7d后計數,而需氧菌通常在30~35 ℃的條件下培養48~72h后計數。
沉降碟以其價廉、輕便、對空氣環境破壞較小等優點被廣泛應用于潔凈區環境檢測中。但是,在使用沉降碟時,應先確認沉降碟的暴露時間(記下平皿打開和結束的時間),以保證暴露后的培養基不會因失水等原因而影響微生物的正常生長。目前,好多的培養皿是本廠自配的,密封性沒有購買的培養皿強,在生產過程中,轉運會對培養皿本身造成污染,使所得的結果出現假陽性。所以,建議在生產過程中,應使用培養皿本身的空白對照或購買密封性好的培養皿,以提高檢測結果的可信度。
3.4 物體表面微生物測試
物體表面微生物測試可以確定物體(包括工作服)表面微生物的污染程度。一般情況下,可以使用棉簽間接取樣后培養、直接接觸法取樣和表面沖洗法3種方法,而利用直接接觸法時,所用的接觸碟要放置至室溫后使用。
3.4.1 棉簽擦拭表面取樣方法
棉簽擦拭表面取樣方法的取樣面積一般為25cm2,人體表面擦拭至少應包括雙手手指印、頭、口罩、肩部、前臂、手腕和腿等。棉簽間接取樣適用于不規則表面,取樣時,手握住拭子柄,以30°角與取樣表面接觸,采用S型或型緩慢并旋轉棉簽充分擦拭。如果拭子頭為藻酸鈣材料,則要用稀鹽酸溶液作為稀釋劑(比如質量分數為1%的檸檬酸鈉溶液),這樣才能讓拭子頭溶解。
3.4.2 直接接觸法
直接接觸法是將接觸碟直接接觸需采樣的物體表面,接觸時間一般在10s左右,培養后便會長出菌落。因為該方法容易操作而且可以定量,所以被廣泛使用。但是,這個測試只適用于平整光滑的表面,通常在灌封或灌裝后清場前取樣。取樣后,需用蘸有質量分數為75%的乙醇的紗布擦拭被取樣表面,以除去殘留。將取樣后并做好標記的接觸碟置于培養箱中培養,培養箱的參數一般設定在30~35 ℃,培養72h后計數。
3.4.3 表面沖洗法
表面沖洗法適用于監測大面積區域內表面的微生物含菌量,包括設備軌道、儲水罐等。用定量的無菌水沖洗表面,收集淋洗水,用膜過濾法計算微生物的數量。
3.5 風速測試
檢測生產過程中*區的風速,使生產環境的風速符合指導值(0.36~0.54 m/s),同時,還可以判斷層流是否開啟、是否正常運行、是否被堵或泄漏,使生產環境達到要求。目前,由于安裝的隔離器密閉性良好,所以,經過相應的驗證,也可以適當地降低層流風速。部分文獻指出,*區可以選擇正壓無菌紊流的流型,不一定都要選擇層流流型。
3.6 隔離操作器手套的檢測
目前,檢測手套時一般采用完整性檢測,對其內部施加一定的壓力,在規定時間內,壓力降低值在可接受范圍內即視為合格。另外,還可以在每個班次生產前后,增加手套目檢程序等。檢測周期要根據產品的特點、設備和班次安排等因素驗證得出。
4、日常監控取樣點和取樣頻次
zui關鍵點的位置作為取樣點并不一定適用,所以,必須考慮環境監測會不會加大產品污染風險的概率。比如懸浮粒子的取樣點,一般布置在距離地面0.8~1.5m的位置,盡量避免在回風口附近取樣,而且測試人員應站在取樣口的下風側等。潔凈區監測中的取樣點和取樣量可以比潔凈區確認時的取樣點和取樣量少,通過驗證確定取樣點,且其要通過風險分析和監測結果分析(至少要有6個月以上的運行數據作為分析的基礎)。監測頻次問題也是一個值得深思的課題,監測頻次不夠,就不能很好地反映其中存在的問題——監測頻次過多,不利于資源優化。因此,監測頻次的確定一般使用風險數值分布(RNR),即風險發生的嚴重性(SEV)與風險發生的可能性(OCC)的乘積。根據風險數值的大小確定不同的監測頻率,同時,也要建立切實可行的措施降低其中的風險。
5、一般標處理方法和報告打印
在日常監測過程中,如果監測數據出現偏差時,其數據就會高于設定的限度,所以,必須通過CAPA(預防和糾正措施)調查發生了什么,如何防止該問題再次發生,而偏差及其后續措施都必須有相應的記錄。所以,要從人、機、料、法、環、測六個方面分析問題,運用風險評估工具排查風險點,找出要因,制訂切實可行的措施來解決問題,同時,還可以做必要的培訓、考核和評估工作,以便從根本上解決問題。在日常監測過程中,每一批報告都要打印出,并附入相應批的生產記錄中。生產時間一般可以分為準備、自凈、生產和清場個階段,但是,報告打印的時間要包括環境的自凈時間和生產時間,并要備注解釋監測常和標結果,從而保證產品生產情況的可追溯性。
6、結論
隨著藥品監管力度的加大,市場要求的增強,藥品生產企業必需嚴控生產全過程,尤其是無菌藥品的生產全過程。自動化技術的應用,使藥品生產線無人化操作逐步成為可能;無菌隔離器的使用,讓關鍵工序無人操作成為了可能。但目前,隔離操作器的使用還存在一些缺陷,比如,在線監測培養皿放入和取出的過程,手套在線更換執行困難,系統存在泄漏時,應急處理措施缺失等。針對這些問題,需要進行更為系統的。同時,應用動態監測系統可以實時數據、報警信息,方便及時控制生產過程,采取有效的手段解決生產過程中存在的問題。另外,應用在線監測系統,可以減少對生產環境造成的污染,保證產品的質量。
 

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